蛋白質是生命活動的執行者，細胞中的成千上萬種蛋白質已被證明可作為數百種人類疾病的治療靶點。然而，只有很少一部分蛋白質能夠被成功靶向，大多數蛋白質被認為是“不可成藥”靶點。 KRAS是許多類型癌癥中常見的突變基因之一，它存在于10%的人類癌癥中，其在胰腺癌、肺癌、結直腸癌等致命癌癥中的突變率更高，也被稱為細胞中的“死星”(星球大戰中銀河帝國的超級武器，擁有摧毀行星的能力)。

　　自1982年被發現以來，KRAS一直被認為是不可成藥靶點。 2023年12月18日，巴塞羅那科學技術研究所 Ben Lehner 團隊在 Nature 期刊發表了題為： The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition 的研究論文。 該研究全面解析了在KRAS中發現的變構位點，后者是在藥物開發中備受追捧的潛在藥物靶點。這一發現提供了蛋白質的第一個完整變構控制圖譜，揭示了KRAS的弱點，有望大大加速更安全、更有效的癌癥療法的開發。

　　蛋白質之間的相互作用十分復雜，“鎖鑰模型”是描述這一現象的模型。簡單來說，想要調控一種蛋白質，你需要一把鑰匙(蛋白質、化合物或藥物)來打開主鎖(活性位點)。然而，蛋白質的結構并非一成不變，它可以受到位于其表面的“二級鎖”(即變構位點)的影響。當一個分子與變構位點結合時，它會引起蛋白質形狀的改變，從而改變蛋白質的活性或與其他分子結合的能力，例如通過改變其主鎖(活性位點)的內部結構。

　　因此，變構位點通常是藥物開發的，與靶向活性位點的藥物相比，靶向變構位點的藥物通常更安全、更有效，因為它們提供了更強的特異性，并減少了藥物副作用的可能性。此外，靶向變構位點還可以更靈敏地改變蛋白質的活性，為微調其功能提供了可能。 然而，變構位點是非常難以捉摸的。以KRAS為例，經過40多年的研究，研究人員發表了數以萬計的論文，解析了超過300種KRAS變體的結構，但直到最近才有兩種靶向KRAS的藥物被批準臨床使用——sotorasib和adagrasib，均靶向KRAS G12C 。這兩款藥物的作用原理是附著在KRAS活性位點附近的一個“口袋”上，引起其蛋白構象變化，阻止它被激活。

　　在這項新研究中，研究團隊通過一種被稱為“深度突變掃描”(deep mutational scanning)的技術繪制了KRAS的變構位點圖譜。該圖譜涵蓋超過26000種KRAS突變體，相鄰的突變體每次只改變一到兩個氨基酸。

　　緊接著，研究團隊使用人工智能軟件分析這些KRAS突變體的折疊構象變化，以及它們與其他6種靶蛋白的結合能力變化，包括那些對KRAS致癌至關重要的蛋白質。通過對數據進行整合分析，研究團隊篩選出那些功能發生明顯變化的KRAS突變體，由此確定已知和新的治療靶點的變構位點。 不僅如此，研究團隊還在雙突變體中進行遺傳相互作用測試，從而進行大規模的生物物理測量，所構建的KRAS突變體能量景觀量化了氨基酸突變如何調節KRAS蛋白的結合特異性，由此預測可作為治療靶點的抑制性變構位點。

　　KRAS突變體的構象變化 研究結果顯示，KRAS擁有超過預期數量的強變構位點，這些變構位點的突變抑制了KRAS蛋白與其3個主要伴侶蛋白的結合，表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。該研究還發現，KRAS的微小變化可以極大地改變它與伴侶蛋白的相互作用，使其更偏好結合其它蛋白。 這一發現具有重要的意義，因為它可能導致新的治療策略來調控KRAS的異?；钚?，而不妨礙其在非癌組織中的正常功能。實際上，保留正常版本的KRAS意味著更少的藥物副作用，以及更安全、更有效的治療結果。

　　KRAS突變體與伴侶蛋白的結合能力變化 在繪制的KRAS變構位點圖譜中，有一個子集特別有趣，因為它們位于KRAS蛋白表面上易于接近的四個不同的活性口袋中，代表了KRAS的十分有希望的潛在藥物靶點。

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