近日，國外研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發表題為“Caloric restriction and metformin selectively improved LKB1-mutated NSCLC tumor response to chemo- and chemo-immunotherapy”的研究論文，研究結果表明，在 NSCLC KRASmut/LKB1mut 腫瘤中，二甲雙胍和 CR 確實增強了對化療和化學免疫治療的反應，誘導了這些腫瘤無法克服的代謝應激條件。對免疫浸潤細胞的分析沒有發現TME免疫調節與腫瘤對二甲雙胍和CR的反應之間有任何強烈的相關性。

　　研究背景

　　大約 10% 的 NSCLC 在 KRAS 中發生突變，在 STK11/LKB1 中受損，這是一種與預后不良相關的遺傳背景，由轉移負荷增加和對標準治療的耐藥性引起。LKB1 是一種參與許多生物過程的蛋白質，因其在調節細胞代謝中的作用尤為重要。LKB1 改變導致蛋白質丟失，導致線粒體和代謝功能障礙，使細胞無法對代謝應激做出反應。不同的研究表明，使用二甲雙胍和熱量限制 (CR) 可以干擾癌癥代謝，并同時改變腫瘤微環境 (TME)，刺激從“冷”到“熱”的轉變。鑒于 KRASmut/LKB1mut 患者的治療反應較差，以及 LKB1 在細胞代謝中的作用，我們檢查了添加二甲雙胍和 CR 是否增強了 LKB1 受損腫瘤對化療或化學免疫治療的反應。

　　研究進展

　　最初，我們檢查了二甲雙胍和/或熱量限制(CR)是否對具有不同LKB1突變狀態的細胞具有不同的影響。我們使用了在我們實驗室從轉基因小鼠肺結節中獲得的兩種細胞系，其特征是 KRASG12D mut (K) 和 KRASG12D mut/LKB1del (KL) 遺傳背景。為了確定對細胞活力的影響，用 2 mM 二甲雙胍和細胞培養基中葡萄糖、谷氨酰胺和 FBS 減少 50% 處理兩種細胞系 72 小時。

　　二甲雙胍僅在KL細胞系中誘導細胞死亡，與CR聯合使用進一步增加了這一作用;相同的條件不影響K細胞系的生長。

　　為了研究表征 K 和 KL 細胞的代謝差異，我們測量了總 ATP 產生率，以區分線粒體氧化磷酸化 (OXPHOS) 和糖酵解產生的 ATP 部分。在基礎水平上，K 和 KL 細胞系具有相似的 glycoATP 產生率，而 KL 細胞具有更高的 mitoATP 產生率。正如預期的那樣，用二甲雙胍處理 24 小時誘導兩種細胞系中通過 OXPHOS 獲得的 ATP 減少，而 CR 不影響 ATP 的產生，與 LKB1 狀態無關。二甲雙胍和CR的組合在K和KL細胞中產生相似的能量反應，糖ATP產生速率增加。

　　研究結論

　　總而言之，我們的研究結果表明，添加二甲雙胍和 CR 能夠改善 LKB1 受損腫瘤中化療和化學免疫療法的抗腫瘤活性，利用它們無法克服代謝應激。二甲雙胍與接受免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者的臨床結果改善有關，目前，我們正在對 LKB1 受損的 NSCLC 患者進行臨床研究，以評估低熱量飲食或二甲雙胍或兩者兼而有之的安全性和有效性，以及化學免疫療法。

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