卵巢原發性血管肉瘤十分罕見，缺少標準治療方法，并且臨床結局各不相同。奧拉帕利可能是治療攜帶BRCA體系突變的原發性卵巢血管肉瘤的可行選擇。下一代測序(NGS)在治療非常罕見的癌癥中發揮了重要作用，可指導新的或不常見的治療方案。

　　背 景

　　血管肉瘤是中胚層衍生的軟組織癌，通常起源于血管。來源于內臟器官的血管肉瘤是非常罕見的，且沒有明確的好發部位。卵巢血管肉瘤非常罕見，約占卵巢惡性腫瘤的1/1000。迄今為止，僅報告了 35 例病例，對轉移性或局限性患者尚無明確的標準治療。單灶性疾病患者的結局從 3 個月到 9 年不等;而多灶性疾病患者結局較差，在 18 天至 30 個月之間。

　　本文報告了一例患有FIGO I期卵巢血管肉瘤的女性患者，根據下一代測序(NGS)的結果，接受了初次細胞減滅術和基于奧拉帕利的治療，目前正處于持續的無進展生存期。

　　病 例

　　患者女，29歲，因局灶節段性腎小球硬化癥而接受過死者供體腎移植，因此進行了器官移植的常規監測。臨床注意到患者肌酐相對基線略有增加。進行了腎臟超聲檢查，發現了一個巨大的壓迫性盆腔腫塊。對患者腹部和骨盆進行的CT掃描顯示，卵巢右附件出現了一個 16.5 cm× 12.8 cm× 11.1 cm的巨大實性盆腔腫塊。此外，還發現有少量腹水、少量右側胸腔積液和三個亞厘米肺結節?；颊卟∈钒X癱、高血壓、繼發于腎性甲狀旁腺功能亢進的礦物質骨疾病和處于緩解期的移植后淋巴增生性疾病。手術史包括簡單子宮切除術、腎移植、股骨和脛骨截骨術和扁桃體切除術。

　　鑒于腫塊的大小以及患者復雜的治療史和手術史，轉診至美國明尼蘇達大學婦科腫瘤科。就診時，體格檢查顯示雖瘦但營養良好(BMI=21)，腹部到臍部可觸及一個大而固定的腫塊。盆腔檢查顯示，存在一個不規則的腫塊移位，但并沒有明顯侵犯直腸和膀胱，這表明可能壓迫了盆腔和供體腎臟。實驗室檢查顯示，血清CA125升高至 258 U/mL，抑制素B升高至 7 pg/mL。血清生殖細胞腫瘤標志物，包括乳酸脫氫酶、甲胎蛋白和人絨毛膜促性腺激素，均在正常范圍內，血清癌胚抗原和CA19-9同樣處于正常范圍。另行胸腔穿刺術以排除胸膜轉移——細胞學檢查為陰性。

　　患者接受了全面的分期手術，發現并切除了一個沒有明顯轉移的、巨大的右側卵巢腫塊。最終病理證實為卵巢血管肉瘤，大直徑為 20.5 cm，CD31、CD34、ERG和p53陽性。HMB-45、WT1、PAX-8、CK 7、CK20、GATA-3、ER、PR、S100、CD10、EMA、SALL4、Glypican-3、STAT6、NKX2.2、C-MYC、DOG1、TLE1、H3K27Me3和突觸素染色均為陰性。胚系檢測未見致癌突變。由于分期評估(包括細胞學檢查)未見轉移，最終評估為I期原發性卵巢血管肉瘤。術后進行了基因檢測，證實了體系BRCA2突變，腫瘤突變負荷(TMB)高，沒有微衛星不穩定性證據。進行了PET-CT掃描以重新評估肺部病變，結果顯示所有的病變對FDG親和力低(SUV≤1)。

　　術后，婦科和腫瘤內科團隊對患者進行了評估。由于缺乏明確的標準治療，討論了長期使用并觀察基于阿霉素化療的選擇。鑒于輻射對患者的供體腎臟有潛在風險，兩個團隊均不建議進行放療。最終，患者和她的家人選擇試用奧拉帕利單藥治療。由于同時使用環孢菌素，初始劑量為 150 mg，每日兩次;環孢菌素是一種中等強度的CYP3A4抑制劑，可能會增加奧拉帕利血清水平?；颊呓邮芰藶槠谝荒甑闹委煵⑦M入監測期。自停止治療以來，患者每 6 個月接受一次CT和臨床檢查，在撰寫本文時，20 個月內沒有復發跡象。

　　討 論

　　卵巢血管肉瘤非常罕見，占成人或兒童肉瘤的 1% 不到。通常發生在絕經前婦女中，平均發病年齡為 31 歲;但也有多例兒童病例報告，年輕患者只有 11 歲。大多數患者最初沒有癥狀，直到腫瘤引起與腫塊相關的繼發性反應，就像本文病例一樣。

　　由于沒有明確的腫瘤標志物進行先驗評估，因此通常在手術治療時或之后進行診斷。文獻中報告的手術范圍各不相同，但細胞減滅術似乎是診斷和治療的主要方式。分期在明顯孤立性疾病中的作用尚不確定，但可能值得考慮，因為轉移性疾病的存在預示著預后不良，分期可能有助于治療決策。

　　由于血管肉瘤的病理表現復雜多樣，并且傾向于與成熟畸胎瘤共存，因此通過病理診斷可能很困難。鑒別診斷應包括其它肉瘤，排除良性血管瘤也很重要。血管肉瘤中常見的抗體染色是CD31和CD34。CD31、CD34和血管內皮細胞抗體ERG和Fli1的組合可以診斷血管肉瘤。血管肉瘤可以通過血管結構的相對豐富性與其它肉瘤(如平滑肌肉瘤)區分開來。

　　總的來說，卵巢血管肉瘤的預后很差，但根據一些I期病例的長期存活率來看，明顯與分期有關。對于晚期患者，預后極差，平均總生存期為 7 個月，III/IV期患者的長存活時間為 31 個月。在文獻綜述中，12 名初次手術后未接受后續治療的患者中有 11 名死亡，其中包括 4 名早期患者(4/5)。未接受后續治療的患者中位生存期僅為 2 個月，但一名未接受后續治療的患者在 14 個月時沒有發現疾病證據。但應注意的是，一些患者在術后不久就去世了，通常是由于血管肉瘤的血管分布導致的出血相關并發癥。相比之下，18 名患者接受了輔助治療;其中 8 名患者在中位 10.5 個月時死亡，而 9 名患者在中位 10 個月時仍未見疾病證據。一名接受治療的患者在 18 個月時仍帶病存活。

　　最近，Pariury等人報告了一名I期卵巢血管肉瘤患者在接受盆腔放療后，使用PARP抑制劑聯合PD-L1抑制劑，產生了 9 個月無病生存。PARP抑制劑相比化療具有一些優勢，包括口服給藥、3級或4級毒副反應發生率低，治療BRCA相關或“BRCA樣”腫瘤特別有效。PARP抑制劑的一個缺點是疲勞、貧血以及骨髓增生異常的風險增加。一項正在進行的I期臨床試驗研究曲貝替定(trabectedin)聯合奧拉帕利治療肉瘤，并顯示出有希望的早期結果。

　　在I期患者中，輔助治療的作用尚不明確，因為一些患者在僅接受手術治療后表現良好，而另一些患者則出現疾病復發并死亡。Ye等人近期發表的一份病例報告討論了一例成功治療的患者，該患者接受了放療、PARP抑制劑和PD-L1抑制劑的治療，治療后存活了 9 個月。研究人員曾為本文患者考慮了免疫治療，但由于擔心移植器官可能發生排斥反應而推遲。該病例突顯了下一代測序(NGS)的價值，如果沒有NGS的檢測結果，該患者不太可能被確定為PARP抑制劑的獲益者。葡萄牙共識最近建議將NGS用于所有罕見腫瘤(定義為每年在10萬人中少于6人發生的任何腫瘤)。該共識指出，11.9% 的罕見腫瘤樣本與可干預的基因變異有關。除了確定針對個體患者的治療方法外，還有可能整合基因檢測數據以創建更加強大的診斷工具。

　　本文案例表明，基于腫瘤組織NGS檢測的奧拉帕利靶向治療與細胞減滅術相結合，可以實現成功平衡治療風險和疾病風險的治療，特別是對于健康狀況不佳的患者。

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