Tspans是四跨膜蛋白超家族(transmembrane 4 Superfamily，TM4SF)，在人類中有33個成員，包括Tspan1~Tspan33。Tspans是高度保守的四次跨膜蛋白，包含4個高度疏水的保守跨膜結構域，其中第1、第3和第4跨膜結構域含有未知功能的極性殘基，包括1個保守的CCG基序和另外2個半胱氨酸殘基，這些高度保守的氨基酸殘基是Tspans區別于其他四跨膜蛋白特征。每個Tspans都有特定的伙伴，包括整合素、裂解素金屬蛋白酶復合物、生長因子受體和組織相容性抗原等，這些通過蛋白質-蛋白質相互作用形成TEMs，將膜外、膜間和膜內蛋白的信號傳遞至細胞內，直接或間接作用于胞內信號通路，調節細胞生命活動和新陳代謝。

　　四跨膜蛋白8 (TSPAN8)又稱CO-029或TM4SF3，屬于表面糖蛋白的四跨膜蛋白分子家族。它由四個跨膜結構域(TM1-4)和兩個細胞外環組成，一個位于TM1和TM2之間的小細胞外環(SEL)，以及一個位于TM3和TM4之間的大細胞外環(LEL)。它還包含三個胞質結構域，包括短的氨基末端和羧基末端尾部，以及 TM2 和TM3之間的小細胞內環。此外，LEL包含六個保守的半胱氨酸殘基形成三對二硫鍵，這對于 LEL構象至關重要。

　　研究報道，TSPAN8在胃腸道(包括食管、胃、小腸和大腸)以及一些生殖器官(如卵巢和睪丸)中呈強表達，TSPAN8是一種腫瘤相關抗原，在多種癌細胞系中表達，包括結直腸癌、胃癌、肺癌、星形細胞瘤和卵巢癌。

　　TSPAN8介導的功能

　　在生理條件下，TSPAN8與自身和其他結合蛋白相互作用，有效地將外界信號傳遞到細胞內部。它在調節許多細胞功能如白細胞運輸、血管生成和創面修復中發揮關鍵作用。在腫瘤等病理生理條件下，TSPAN8的過表達與腫瘤細胞的生長、血管生成及侵襲轉移密切相關。

　　TSPAN8在多種癌組織中高表達，并介導癌細胞的增殖、存活、侵襲和轉移。例如，在胃癌細胞中，EGF-EGFR信號調控TSPAN8核轉位。在機制上，EGF-EGFR信號通路激活AKT, AKT進而使TSPAN8在Ser129位點磷酸化;pTSPAN8S129與分子伴侶14-3-3θ結合并移位到細胞核中。在腫瘤進展和轉移過程中，pTSPAN8S129與轉錄因子STAT3相互作用，促進下游靶基因的轉錄。

　　此外，TSPAN8能與其他四跨膜蛋白、整合素、CD49c、CD104和CD49d結合，通過其相關分子參與細胞黏附和運動以及信號轉導。運動促進主要通過其與CD104的結合進行，這與TSPAN8過表達腫瘤的明顯轉移擴散相符。

　　與其他四跨膜蛋白類似，TSPAN8大量存在于外泌體中，通過與CD49d結合靶向內皮細胞和內皮祖細胞，進而導致內皮細胞活化和內皮祖細胞成熟，從而調節細胞運動和存活并參與促進血管生成。

　　目前臨床進展

　　多種單克隆抗TSPAN8抗體在臨床前癌癥模型中顯示出顯著的療效。但是，目前針對TSPAN8的靶向藥物均處于早研階段，其中僅安斯泰來的ASP-2074進入臨床研究階段，未來還需要進一步的評估和驗證。

　　ASP-2074用于治療轉移性實體瘤，如結直腸癌、胰腺癌、胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌。它是一種雙特異性免疫細胞接合劑，通過靶向 TSPAN8 和 CD3 起作用，通過靜脈注射給藥。

　　參與這項研究的是患有轉移性或局部晚期實體瘤的成年人。轉移性意味著癌癥已經擴散到身體的其他部位。他們之前已接受過所有可用的標準療法，不再受益于進一步的治療。

　　這項研究有兩個主要目的：首先是了解某些實體瘤患者在接受不同劑量的 ASP2074 治療后是否會出現任何醫療問題;第二個是找到一個合適的ASP2074劑量，以便未來研究使用。

　　總之，目前不斷積累的研究表明，TSPAN8是癌癥的潛在治療靶點。因此，深入研究TSPAN8的功能和機制對于理解其在疾病發生和發展中的作用具有重要意義，也有助于研究新型靶向治療藥物，為治療癌癥患者提供新思路。

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