研究背景

　　H3K27M突變的彌漫中線膠質瘤(DMG)是兒童常見的高級別膠質瘤，預后較差，中位總生存期為12個月。H3K27M-DMG在腫瘤演變過程中會有驅動基因改變。盡管預后普遍較差，但既往報道有長期存活者，這些長期存活患者具有不同的分子特征，如體細胞FGFR1突變和具有非彌漫(局限性)組織學模式。本文回顧性分析H3K27M-DMG長期及短期存活者的臨床、基因組和表觀遺傳學特征，目的是確定H3K27M-DMG長期生存者的特點。

　　研究結果

　　該研究最終入組了85例生存期>36個月H3K27M-DMG長期生存者(LTS)，收集了其人口統計學、組織學、臨床等相關數據，并在病理組織可用的患者中進行DNA甲基化分析。同時選取了由453例生存期<18個月的H3K27M-DMG短期生存者(STS)組成的對照隊列。

　　LTS與STS隊列相比特征如下：

　　LTS患者中位年齡為13.2歲，64.7%的患者為女性，中位生存期為51.6個月。

　　LTS患者的非浸潤性/局限性腫瘤的占比高(LTS 18.7% vs STS 1.7%)。

　　LTS患者腫瘤部位為丘腦的占比高(LTS 42.3% vs STS 14.7%)。

　　未發現H3.1 vs H3.3K27M與生存之間存在統計學關系。

　　LTS患者MAPK通路突變的頻率高(69.0% vs 12.0%)。LTS患者中常突變的MAPK通路基因是BRAF(23.6%)、NF1(23.6%)和FGFR1(21.8%)。此外，7例LTS患者在PTPN11(9.1%)和KRAS(5.5%)中出現MAPK相關突變。相比之下，單個MAPK基因在STS患者中很少突變(7.7% NF1，2.4% FGFR1，1.4% BRAF，1.4% PTPN11，1.0% KRAS)。

　　LTS患者TP53突變率低(16.4% vs 65.4%)。

　　研究者的LTS和分子對照組的組合存活分析顯示MAPK通路突變與LTS相關(MAPK突變vs野生型，生存期36個月時 51.3% vs 7.6%)。僅限于分子隊列的單因素和多因素(性別、年齡、H3.1/H3.3、TP53、MAPK)生存分析進一步證明MAPK通路改變與LTS改善相關(OS 36個月 7.4% vs 0%)。該回顧性分析更好地反映了H3K27M-DMG LTS人群中的MAPK通路突變率(5-10%)。因此作者進一步研究了3例多次活檢的腫瘤演變過程，進行組織學復查和分子特征分析，發現H3K27M突變是所有患者的始發事件，MAPK的改變可能是克隆性的或亞克隆性的，也就是后期獲得的。

　　最后，基于DNA甲基化對LTS DMGs進行分類顯示出與H3K27M-DMGs有密切的關系。3個LTS樣本與健康腦組織最為接近，推測其腫瘤含量較低。接下來用t-SNE降維分析對LTS和STS兩組樣本，將LTS/STS患者分為兩個聚類。這些數據表明LTS DNA甲基化簇可能是由MAPK通路突變導致的。研究者還發現MAPK通路突變和MAPK野生型的樣本甲基化特征是不同的。與現在的WHO分型相比，本研究數據顯示了不同的臨床結果、DNA甲基化模式、MAPK突變和TP53突變的缺失，發現了一個LTS相關的H3K27M‐DMG亞型，研究者定義為"彌漫性中線膠質瘤，H3K27M突變/MAPK通路突變"。由于少數MAPK野生型病例與MAPK突變型病例有聚集，甲基化分析應與其他臨床和分子診斷要素一起考慮。該研究也證實了一部分H3K27M-DMGs表現為局限性的組織學，并且這種與診斷類別"彌漫性"中線膠質瘤的矛盾可能需要在未來重新解決。

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