艾拉司群用于治療晚期或轉移性乳腺癌
美國FDA批準艾拉司群用于患有ER陽性、HER2陰性、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌的絕經后女性或成年男性,在至少一種內分泌治療耐藥后的治療。這是獲批的口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)。III期臨床研究EMERALD的研究結果顯示在內分泌治療耐藥的ESR1突變患者中,艾拉司群組的中位無進展生存期(PFS)為3.8個月,而氟維司群或芳香化酶抑制劑組為1.9個月。
艾拉司群是一種雌激素受體拮抗劑,可與雌激素受體-α(ERα)結合。在ER陽性(ER+)HER2陰性(HER2-)乳腺癌細胞中,艾拉司群在誘導通過蛋白酶體途徑介導的ERα蛋白降解的濃度下抑制17β-雌二醇介導的細胞增殖。艾拉司群在體外和體內均表現出抗腫瘤活性,包括在ER+HER2-乳腺癌模型中對氟維司群和細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑以及具有雌激素受體1基因(ESR1)突變的耐藥模型。
選擇性雌激素受體降解劑(SERD)是直接靶向雌激素受體(ER)的內分泌治療藥物,這類藥物與腫瘤細胞表面的ER結合,形成不穩定的復合物,降低了ER的穩定性,使其被細胞正常的蛋白降解機制降解,從而降低腫瘤細胞的ER水平,抑制依賴雌激素的腫瘤細胞增殖。
我們比較熟悉的SERD是氟維司群,這是上市的SERD,需要肌肉注射,即需要打針,使用上相對不方便,更重要的是氟維司群治療ESR1突變患者的療效不佳。ESR1突變是常見的內分泌治療繼發耐藥突變,就是初始芳香化酶抑制劑治療耐藥后常常會出現ESR1突變,也會導致后續的芳香化酶抑制劑(依西美坦等)、氟維司群療效下降。因此臨床上需要能克制ESR1突變的內分泌治療藥物,以提高后續內分泌治療的療效。
艾拉司群是一種新型口服SERD,臨床前的細胞研究結果顯示艾拉司群對CDK4/6抑制劑、氟維司群耐藥乳腺癌細胞有明顯抑制劑作用。
EMERALD是一項隨機對照、開放標簽、全球多中心臨床研究,納入478例患有ER陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌的絕經后女性和男性,其中228例患者具有ESR1突變。ESR1突變狀態使用Guardant360 CDx檢測血液中的ctDNA確定,納入的ESR1突變僅限于配體結合域中的ESR1錯義突變。
入組患者要求先前接受過一到兩個內分泌治療方案,(需包括CDK4/6抑制劑),并耐藥進展。實際上所有入組患者先前都接受過CDK4/6抑制劑治療,還有22.2%的入組患者先前接受過化療。大部分入組患者(70%左右)都存在內臟轉移??梢哉f入組的患者都接受過標準的一線內分泌治療,進展后病情相對重一些,內臟轉移比例較高。
入組患者被隨機分配(1:1)接受每天一次隨餐口服艾拉司群345 mg(艾拉司群組,n=239)或研究者選擇的內分泌治療(SOC組,n=239),其中包括氟維司群(n=166)或芳香化酶抑制劑(n=73),芳香化酶抑制劑包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦。
EMERALD主要療效結果指標是無進展生存期(PFS),研究結果顯示在全體入組患者和ESR1突變患者亞組中觀察到PFS的統計學差異。
對250例(52%)無ESR1突變患者的PFS探索性分析顯示HR為0.86(95%CI:0.63,1.19),未達統計學差異,這表明全體入組患者的PFS改善主要歸因于ESR1突變患者的PFS改善。
ORSERDU常見的不良反應(>10%)包括實驗室檢測異常,包括肌肉骨骼疼痛、惡心、膽固醇升高、AST增加、甘油三酯增加、疲勞、血紅蛋白減少、嘔吐、ALT增加、鈉減少、肌酐增加、食欲下降、腹瀉、頭痛、便秘、腹痛、潮熱和消化不良。
文章摘自網絡,侵刪
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