彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種異質性的惡性淋巴瘤，約30%-40%患者出現原發難治或復發進展。原發難治DLBCL患者是預后特別差的高風險人群，2年OS率為24%，中位OS為7.1個月。對于部分復發難治DLBCL患者，自體造血干細胞移植(ASCT)可能是潛在的治療方法，但高危亞組(如原發難治患者)從ASCT中獲益有限，需要不同的治療方式。CD19 CAR-T細胞治療是一種新型治療策略，可改善復發難治淋巴瘤患者的結局。RELIANCE研究顯示，對于預后較差的復發難治大B細胞淋巴瘤患者，輸注瑞基奧侖賽注射液(后文簡稱：瑞基奧侖賽)可獲得良好且持久的緩解。

　　TP53突變是CAR-T細胞療法的不良預后因素之一，伴有TP53突變的LBCL患者CAR-T療效更差。ASCT與CAR-T細胞治療的強強聯合被證實顯著改善了TP53突變的侵襲性B細胞淋巴瘤患者的治療效果。近日，賈永前教授團隊治療了一例原發難治DLBCL伴TP53突變患者，經ASCT聯合CAR-T細胞治療后已獲得6個月的完全緩解。進一步證實了CAR-T細胞療法的有效性和安全性，為復發難治DLBCL患者帶來新的希望。

　　一般情況

　　患者，女性，31歲。2022年12月患者無明顯誘因出現乏力，大便顏色加深，伴發熱、盜汗，伴心悸，伴嘔吐、納差，無咳嗽、咳痰等不適。胃鏡病理標本診斷：考慮非霍奇金淋巴瘤壞死及凋亡，侵襲性B細胞淋巴瘤。急診以“非霍奇金淋巴瘤、消化道梗阻、上消化道出血”入四川大學華西醫院血液科。

　　影像學檢查

　　2022-11-29查PET-CT：顯示淋巴瘤侵犯范圍包括胃及十二指腸，胃部體積明顯增大，胃體、胃竇及十二指腸球部壁彌漫性不均勻明顯增厚，厚處約74mm，胃腔縮窄，增厚的胃壁攝取18F-FDG異常增高，大SUV為14.62。

　　病理檢查

　　胃體活檢病理回示：2022-12-2檢測結果提示，淋巴增生性病變伴壞死及凋亡，浸潤的淋巴細胞中等大小，形態較一致，可見核分裂。

　　免疫組化染色：腫瘤細胞CD20(+)，CD79a(+)、CD3(-)、CD10(+)、mum-1(-)、Bcl-6(+)、cyclin D1(-)、CD5(-)、CD30(-)、c-myc(+，60%)、Bcl-2(-)、p53(+)、Ki-67(+，80%)。EBER1/2-ISH：腫瘤細胞(-)。

　　FISH檢測：未檢出c-Myc、BCL-6和BCL2基因易位;未檢出BCL-2/IgH基因融合。

　　NGS檢測

　　腫瘤組織NGS檢測：患者攜帶有TP53多重陽性突變，同時檢出FOXO1、IRF8、PRDM1、DDX3X、ID3、IGLL5、LRRN3、PCLO基因發生突變。

　　病理診斷

　　綜合上述檢測結果，患者診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤，伴TP53多重陽性突變。

　　治療歷程

　　患者診斷明確后，因患者有消化道活動性出血，于2022-12-6予R-CHOP標準方案治療2個療程化療后疾病進展，2023-1-30更換化療方案為R-da-EPOCH治療2個療程后仍疾病進展。2023-3-21PET/CT顯示：PD(Deauville評分5分)，較前有新增病灶，胰頭累及可能。

　　因患者基因檢測有復合TP53突變，為預后不好高危類型，改用三線方案，2023-4-5予Pola+BR聯合化療等方案后，于6月初進行胃部放療，包塊仍無明顯縮小，消化道梗阻加重。

　　綜合上述治療經過考慮患者為原發難治彌漫大B細胞淋巴瘤，常規放化療及移植效果均較差。賈永前教授團隊充分討論決定使用新的治療策略，經與患者及家屬充分溝通后，行ASCT聯合CAR-T細胞(瑞基奧侖賽)治療。

　　2023-4-4采T淋巴細胞

　　2023-4-5予利妥昔單抗+優羅華+地西他濱減瘤治療2個療程

　　2023-7-3開始BEAM方案預處理化療

　　2023-7-10回輸自體造血干細胞

　　2023-07-17回輸瑞基奧侖賽100 x 106個CAR-T細胞，隨后PD-1+BTKi維持半年

　　安全性監測：CAR-T回輸后患者出現發熱，高體溫38.6℃，檢測CRP、PCT無升高趨勢，IL-6高57.59g/ml，無血壓降低、低氧血癥，考慮發熱與CRS相關(1級)，予塞來昔布抗炎、控制體溫。未發生CAR-T細胞回輸后的神經毒性事件。

　　CAR-T后1個月和3個月：患者接受ASCT聯合CAR-T細胞(瑞基奧侖賽)治療后獲得1個月和3個月的完全緩解?；颊唔樌鲈汉?，整個隨訪期間，患者狀態很好，恢復了正常的家庭和工作生活。

　　CAR-T后6個月：

　　2024-2-7 PET/CT結果顯示，對比2023-10-18 PET/CT結果，胃角及胃竇壁局灶性糖代謝增高，較前糖代謝水平增高。但患者無明顯不適，謹慎起見，予病理檢查。

　　病理診斷：2024-2-21結果提示1、“胃角”：粘膜重度慢性炎，活動(++)，灶區糜爛，固有層內可見一些嗜酸性粒細胞浸潤(約40-50個/HPF);2、“食管”：少許鱗狀上皮組織，伴急慢性炎細胞浸潤，散在少量嗜酸性粒細胞浸潤。

　　患者隨后檢測出幽門螺桿菌IgG抗體陽性和幽門螺桿菌現狀感染蛋白抗體陽性，考慮幽門螺桿菌感染的胃潰瘍，故予抗幽門螺桿菌治療?？褂拈T螺桿菌治療后，患者進食好，正常生活，無不適。結合病理結果，提示PET/CT結果顯示的糖代謝水平較前增高與胃炎相關。綜上，患者接受ASCT聯合CAR-T細胞(瑞基奧侖賽)治療后6個月評估為CR。

　　總結

　　ASCT后造血重建及免疫重建有助于CAR-T細胞體內增殖及存活，保留了CAR-T細胞的持續免疫監控作用。在本次病例中，可以看到ASCT聯合CAR-T細胞治療為伴有TP53突變的原發難治DLBCL患者帶來了明顯的獲益，目前取得了6個月的完全緩解，且沒有發生嚴重的CRS和ICANS事件，表現出良好的安全性。

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