近幾十年出現了許多不同的策略來治療惡性腫瘤。手術、化療和放療在降低癌癥相關死亡率和改善治療前景方面取得了不可否認的成功，而化療基本上是所有血液學癌癥和大多數癌癥的治療方法。然而，除了不可避免的病例差異和隨后的次優療效外，這些所謂的常規療法還伴有嚴重的副作用，由健康組織的附帶損傷引起，有時恢復時間較長。

　　因此，新的治療理念的開發和應用已經開始，以進一步提高總生存率和減少癌癥負擔，同時誘導更低的全身毒性。其中之一是免疫療法，它使用抗體、細胞因子和免疫細胞來調節宿主對癌癥的免疫反應?；诎邢蚝兔庖忒煼ǖ某霈F及其優勢，嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法在腫瘤學領域獲得了相當大的關注。迄今為止，CAR-T細胞免疫療法在白血病和淋巴瘤等血液腫瘤領域取得了重大突破，被認為是有潛力攻克癌癥的療法之一。

　　貝勒醫學院、德克薩斯兒童醫院和休斯頓衛理公會醫院的細胞和基因治療中心的研究人員開發了一種靶向T細胞淋巴瘤的CAR-T細胞療法，T細胞淋巴瘤是一種侵襲性的、難以治療的癌癥，約占非霍奇金淋巴瘤10%-15%，在我國比例更高。一項針對復發或難治性T細胞淋巴瘤(TCL)患者的人體I期臨床試驗(NCT0308190)發現了抗腫瘤療效和安全性的早期信號。研究結果發表在《BLOOD》雜志上。

　　CD5是簇分化抗原的一種，表達于T淋巴細胞和部分B淋巴細胞。研究人員開發了一種針對CD5的CAR，它通過下調轉導T細胞上的CD5蛋白水平來產生小的自相殘殺，同時保持對CD5陽性惡性細胞的強大細胞毒性。

　　在17名入組的T細胞淋巴瘤(TCL)患者中，14個有13個(93%)成功制造了CD5 CAR-T細胞，9名(69%)患者接受了CD5 CAR-T細胞治療?？偩徑饴?完全緩解或部分緩解)為44%，2例患者觀察到完全緩解。另一名患者在最初的混合反應后，在第二次輸注后成功進行了造血干細胞移植(HSCT)。

　　這些結果表明CD5 CAR-T細胞是安全的，可以誘導表達R/R CD5的TCL患者的臨床反應，而不會消除內源性T細胞或增加感染性并發癥。

　　在B細胞腫瘤中，CD19 是一個有吸引力的靶點。

　　病例

　　患者于1996年被診斷為I期慢性淋巴細胞白血病(CLL)，在觀察6年后因進行性白細胞增多和腺病而需要治療，在經過一系列普通治療后腫瘤得到緩解。2009年2月，他出現了快速進展的白細胞增多和復發性腺病。他的骨髓被CLL廣泛浸潤。2010年7月，該患者參加了嵌合抗原受體修飾T細胞的一期臨床試驗。

　　輸注CAR-T細胞后3、6個月，體格檢查無明顯變化，未見明顯的腺病變，輸注CAR-T細胞后3個月的CT掃描顯示持續緩解。

　　多發性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)是一種漿細胞惡性腫瘤，約占血液系統惡性腫瘤的10%。GPRC5D是目前CAR-T細胞治療R/R MM患者最有潛力的靶點。臨床試驗報道了抗GPRC5D CAR-T細胞療法令人鼓舞的療效。

　　CAR-T細胞免疫療法在血液系統惡性腫瘤治療中的成功為治療實體腫瘤提供了新的希望，一些科研人員已經將注意力集中在CAR-T細胞免疫療法治療實體瘤上。

　　肝細胞癌(HCC)的死亡率在全球范圍內呈上升趨勢，但晚期HCC的全身治療效果并不理想。GPC3是一種膜相關蛋白多糖，通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨點附著在細胞膜上。

　　2023年10月12日，科濟藥業宣布其自主研發的靶向GPC3的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌(HCC)患者的臨床療效。在臨床試驗中，兩例患者在經局部治療聯合CAR-T細胞輸注后效果顯著，在長期隨訪期間均呈無瘤狀態超過7年。

　　一名患有乙型肝炎肝硬化的50歲男性患者于2014年12月根據中國肝癌分期(CNLC)被診斷為Ib期肝細胞癌(HCC)。診斷時患者肝功能分級為Child-PughA級。經過兩次肝動脈化療栓塞(TACE)導致部分緩解(PR)后，患者于2015年3月接受了微波消融(MWA)作為根治性治療。然而，他的疾病迅速進展，在MWA治療后6周內出現下腔靜脈癌血栓(IVCTT)。

　　可喜的是，甲胎蛋白從第14天的1210ng/mL迅速降低到121ng/mL，并在隨后的兩個月內逐漸恢復到正常范圍。給予CAR-GPC3 T細胞后未觀察到腫瘤復發，患者5年多來未出現可檢測到的癌癥，未接受任何進一步治療，總生存時間超過8年。在主要器官中未觀察到CAR-GPC3 T細胞相關毒性。由于2019新冠狀病毒病(COVID)大流行，患者接受了最新的檢查，包括2022年11月在當地醫院進行的肝臟超聲和甲胎蛋白(AFP)檢測，結果顯示腫瘤沒有復發，AFP水平正常。

　　胰腺癌(PC)是發生于胰腺的一種惡性腫瘤，3年生存率小于5%，被稱為“萬癌之王”。

　　2023年4月20日，科濟藥業宣布CT041(一種靶向CLDN18.2蛋白的自體CAR-T細胞候選產品)，已獲得國家藥品監督管理局IND批準用于CLDN18.2表達陽性的胰腺癌術后輔助治療。

　　總而言之，CAR-T細胞療法為腫瘤領域帶來了難以置信的治療機會和完善。雖然細胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)兩個毒性限制了CAR-T療法在實體腫瘤中的發展，但腫瘤治療仍舊朝著新的領域邁步。

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