特發性肺纖維化（IPF）是一種預后不良的進行性間質性肺炎。IPF發生肺癌的相對風險大約是普通人群的7倍，這進一步惡化了疾病的進程。肺癌的各種治療方法，包括手術干預、化療和放療，都有導致IPF急性加重的風險[1]。

　　我們應該如何給IPF伴發肺癌的患者選擇治療方案呢？本文介紹了一例IPF伴發小細胞肺癌經卡鉑-依托泊苷方案化療有效后繼續進行抗纖維化治療復雜案例[2]。

　　患者，男，76歲，2019年11月因“干咳、運動呼吸困難、全身無力數月”收治入院。

　　既往史：慢性阻塞性肺病、動脈高血壓和缺血性心臟病、曾吸煙40包/年。

　　輔助檢查：CT可見肺上部玻璃樣改變，胸膜下及基底區大面積蜂窩狀肺纖維化；小葉間隔增厚、肺密度增加、支氣管樹擴張和肺氣腫。HRCT顯示，可見呼氣期的氣體陷閉（圖1A）。

　　肺功能測試：FEV1實測值/預測值：66%；VCMAX實測值/預測值：64%；FEV1%/VCMAX比值正常時，TLC顯著降低61%。CO彌散速度（DLCO）下降37%。提示存在限制性通氣障礙。

　　實驗室檢查：ANA（-）、ANCA（-），結核分枝桿菌分離培養（-）。

　　支氣管肺泡灌洗術可見淋巴細胞百分比增高，故開始口服糖皮質激素治療，治療兩周后因效果不明顯而減少，最終停用。

　　問：根據以上信息，你的診斷治療是什么？

　　答案：根據影像學診斷，排除已知的肺纖維化原因，診斷為特發性肺纖維化。

　　由于疾病明確的放射學表現和潛在的慢性阻塞性呼吸系統疾病，未進行組織病理學確認。該患者符合抗纖維化IPF治療的條件。經吡非尼酮治療11個月后好轉，TLC：80%；DLCO：55%。

　　2021年3月復查，胸部HRCT檢查，結果顯示肺纖維化輕度進展，呈蜂窩狀（圖1B）。

　　11個月后，患者因“咳嗽，呼吸困難，氣管分泌物增多兩周”就診入院。

　　CT：示浸潤性病變，包括左肺的下葉和部分上葉以及兩肺腔內淋巴結病變（圖1C）。

　　動脈血氣分析：pH7.43，pCO244mmHg，pO248mmHg，血氧飽和度89%。

　　問：該患者最有可能診斷為什么疾??？

　　答案：根據影像學診斷，排除已知的肺纖維化原因，診斷為特發性肺纖維化。

　　答案：IPF易合并肺癌、慢性阻塞性肺病，肺動脈高壓，充血性心力衰竭等疾病。其中肺癌對IPF患者死亡率影響最大，IPF-肺癌生存率明顯低于單純肺癌患者（中位生存期38.7個月vs.63.9個月）。IPF發生肺癌的相對風險大約是普通人群的7倍，據報道IPF患者的肺癌患病率為3-48%[1]。

　　2022年3月胸部CT示多環融合組織腫塊，浸潤左肺的下肺葉和上肺葉背側，具有腫瘤性病變的放射學特征。下葉動脈明顯狹窄。

　　與2月CT相比，縱隔及肺門淋巴結病變進展可見（圖2A），累及附近血管。

　　組織病理學檢查：經超聲支氣管鏡（EBUS）診斷為T4N2M0小細胞肺癌（SCLC）。

　　免疫組化反應：70%的腫瘤細胞表現突觸素（+）、CD56（+）、Ki67（+）。

　　問：如何考慮IPF伴發SLCL的治療？

　　答案：由于存在活動性腫瘤疾病是排除參與吡非尼酮藥物項目的標準;病人停止抗纖維化治療。并開始SCLC的全身治療。

　　患者符合接受卡鉑-依托泊苷方案的條件，早期治療耐受性良好。經過兩個周期的細胞毒性處理后，CT示存在部分好轉（圖2B），四個周期后持續好轉（圖2C）。治療耐受性良好，達到了4個月PFS。

　　由于腫瘤出現消退不再有出血的風險，因此繼續實施抗纖維化和抗血管生成藥尼達尼布治療。

　　“類腫瘤疾病”——特發性肺纖維化

　　特發性肺纖維化（IPF）是一種病因未明慢性進行性致纖維化性間質性肺炎?；疾÷实?，約為每10萬人10-60例。它會導致呼吸困難的進行性惡化和肺功能的不可逆轉的下降，預后較差，平均生存期為3-5年。目前有兩種抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布可降低生理進展，并可能提高無進展生存期[3]。

　　IPF伴發肺癌的預后比單純IPF更差，非小細胞肺癌（NSCLC）占IPF伴發肺癌的絕大多數，SCLC發生率較低（在IPF患者中占肺癌的20.48%），但其病程發展快，預期壽命更短[4,5]。

　　普通人群的肺癌治療指南是明確的，但對于罕見的IPF伴發肺癌治療方案仍未達成共識。肺癌的各種治療方法，包括手術干預、化療和放療，都有導致IPF急性加重的風險[1]。因此，尋找一種安全有效的治療這些患者的方法是具有挑戰性的。

　　現有的IPF伴發肺癌有哪些治療方式？

　　▌尼達尼布

　　尼達尼布是一種多靶點絡氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生成和轉移[6]，同時也是IPF的常規治療藥物，常與多西他賽聯合治療IPF-NSCLC。

　　然而，對于IPF-NSCLC患者，單藥尼達尼布治療的有效性研究數據有限。文獻有報道單獨使用尼達尼布同時阻止IPF和NSCLC進展；在單獨使用尼達尼布治療7個月后，原發腫瘤、胸膜播散和縱隔淋巴結轉移均有所消退，同時IPF未發生進展；尼達尼布單藥治療可能是無法耐受化療的IPF-NSCLC患者的治療選擇[2]。

　　在本案例中治療SCLC的同時未使用尼達尼布，因為其腫瘤有侵襲大動脈的風險。隨著腫瘤縮小，后續開始使用尼達尼布治療。尼達尼布是否能降低IPF伴發肺癌發生率、延長IPF伴發肺癌患者生存期或減輕化療相關IPF急性加重仍不確定。

　　▌吡非尼酮聯合以卡鉑

　　近期研究表明吡非尼酮聯合以卡鉑為基礎的方案或免疫檢查點抑制劑可能是IPF-NSCLC患者的一種安全的一線化療方案[7]。

　　依托泊苷聯合鉑類藥物作為廣泛期SCLC一線標準治療方案已有30余年?，F已有多項依托泊苷聯合鉑類對于包括IPF在內的間質性肺?。↖LD）的SCLC的療效和安全性的研究報道。Yoshida等報道，在該治療過程中，52例患者中只有1例（2%）發生ILD急性加重，總緩解率為69%，中位無進展生存期為4.5個月，中位生存期為9.4個月[2]。

　　在這少數病例中，有2例SCLC和IPF患者肺功能較差。他們接受了基于鉑和依托泊苷衍生物的化療，同時繼續抗纖維化治療。經治療，患者臨床情況及肺功能均有改善。

　　▌伊立替康-卡鉑

　　在我們能夠發現的極少數IPF-SCLC病例中，該患者在進行伊立替康-卡鉑化療治療3個月后因IPF急性加重導致呼吸衰竭而死亡[2]。

　　▌免疫檢查點抑制劑

　　近些年免疫檢查點抑制劑（ICI）的發展改善了SCLC患者的生存。CASPIAN和IMpower133證明在一線化療（基于鉑和依托泊苷）中加入阻斷PD-L1分子的抗體比單獨化療對患者的生存有更有利的影響。這兩種免疫檢查點抑制劑被證明是在過去幾十年里第一個確定改善廣泛期SCLC患者預后的藥物[8]。

　　Ide等人首次報道了一例IPF-NSCLC患者，該患者使用ICI持續緩解1年，IPF沒有加重。也有報道稱免疫治療在1例鱗狀細胞肺癌和IPF患者中誘導了肺炎[2]。

　　多項研究表明，基線肺部疾病的存在會增加肺炎的風險。對于肺功能較差的患者，可能會導致預后較差。本案例考慮到免疫相關肺炎發生呼吸衰竭的高風險，我們未進行免疫治療。

　　值得注意的是，在SCLC患者化療中加入ICI對生存率的改善并不像NSCLC那樣顯著。目前尚無IPF-SCLC患者使用免疫治療的報道。因此，需要繼續研究免疫治療在不同組SCLC患者中的作用和安全性，尋找最優的化療和免疫治療方案。

　　專家點評

　　1、IPF臨床特征

　　IPF是一種病因不明的慢性纖維化性間質性肺疾?。↖LD），放射學和組織病理學以普通型間質性肺炎（UIP）為特征。主要發生在老年人，以呼吸困難和肺功能進行性惡化為特征，容易發生氣胸和縱隔氣腫，IPF是所有間質性肺病中預后最差的類型之一，診斷后的生存時間為3至5年。

　　目前IPF最大的問題是漏診和誤診。絕大多數患者在早期沒有任何癥狀，隨著疾病的進展，肺功能逐漸惡化，表現出呼吸困難、呼吸急促樣的“窒息感”。一些老年患者經常會忽視呼吸困難的癥狀，認為是年齡增大造成的身體不適。當患者出現氣促、呼吸困難等癥狀時已經屬于疾病的中晚期，肺通氣功能已經被損害至少50%。因此，對于中年及老年人群，特別是抽煙、反復咳嗽、氣短、長期接觸粉塵者、有家族史的人更要警惕，應該定期到醫院進行肺功能檢查。

　　2、IPF伴發肺癌治療方案的選擇

　　IPF患者中，肺癌患病率為2.7%~48%，與普通人群相比風險增加了5倍，超越慢阻肺患者。IPF合并肺癌的病理類型鱗癌最多見，其次為腺癌，病灶多位于下葉或外周。需要注意的是，當纖維化病灶較嚴重時，即使出現肺癌的典型征象也容易被掩蓋導致漏診。因此，當患者明確診斷IPF時應進行動態隨訪，當出現新發結節或結節變化時，應密切關注，必要時可采取病理檢查以明確診斷。

　　IPF合并肺癌治療選擇中，最大的矛盾是無論手術、化療還是放療都會導致IPF急性加重，患者可能因急性呼吸衰竭而死亡。然而，IPF合并肺癌患者被排除在大多數晚期NSCLC的臨床試驗之外。日本MasatoshiKanayama團隊于2021年的一項研究發現，在圍手術期服用吡非尼酮可以顯著降低IPF合并肺癌患者在接受肺癌根治術后發生急性加重的風險。

　　日本的另外一項研究，大坪孝平博士的J-SONIC試驗是世界上第一個關于IPF合并肺癌的III期隨機對照試驗，旨在評價尼達尼布聯合化療與單純化療治療IPF合并晚期NSCLC的療效。主要終點中位EPF：尼達尼布組14.6個月，單獨化療組11.8個月，HR=0.89（90%CI：0.67~1.17），次要終點中位OS：尼達尼布組16.1個月，單獨化療組13.1個月，HR=0.61（95%CI：0.40~0.93），副反應方面：聯用尼達尼布治療引起的發熱性中性粒細胞減少癥、腹瀉和蛋白尿的病例較多，但兩組的生活質量并無差異。因此尼達尼布聯合化療的組合方案可能成為IPF合并晚期NSCLC（尤其是非鱗癌）的一種治療選擇。

　　法國、日本因此在IPF指南中提出了IPF合并肺癌的處理意見：

　　1）在確診IPF的患者人群，注意監測肺癌的發生；

　　2）建議吸煙患者戒煙，并告知戒煙相關輔助措施；

　　3）建議每年進行CT掃描，CT檢查可同時檢出肺癌，這尤其對腫瘤局限且肺功能允許手術的患者意義重大；

　　4）在既確診IPF又確診肺癌的患者，推薦將IPF納入治療決策之中；

　　5）關于手術治療，由于手術有基礎肺功能要求，也可能誘發AE-IPF，因此，需要進行個體化精細評估，權衡利弊后決策，目前也不清楚術前試用抗纖維化預防是否有用；

　　6）關于化療，化療可能誘發AE-IPF、呼吸衰竭，需要充分評估，遵循肺癌治療指南，采取個體化治療；

　　7）關于放療，由于可以引起放射性肺炎、纖維化和AE-IPF發生，原則上盡量避免放療；

　　8）靶向治療和免疫治療，絡氨酸酶抑制劑和免疫治療均可誘發ILD，應權衡利弊，以精準醫學指導個體化治療，避免不適當的藥物暴露。

　　進行肺癌確診與治療時，因為有引起IPF急性加重的風險，應該掌握個體化、綜合處理原則。就目前研究來看，治療方法以早期手術切除效果較好，關于IPF合并肺癌，還有許多問題，需要進一步開展臨床和基礎研究。

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