神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）是目前首個被發現并被認可的全癌種共發的可用藥的突變基因，在多種腫瘤中都有發現，在常見腫瘤肺癌、結直腸癌中的發病率低于5%，但多出現于成人和兒童實體瘤中，包括乳腺類似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、及各種肉瘤等。不限癌種的NTRK成為近年來大熱的腫瘤治療靶點，NTRK也正式被寫進眾多癌種的臨床指南中，在NCCN指南中，NTRK成為非小細胞肺癌、乳腺癌、肝膽腫瘤、胃癌、腸癌、黑色素瘤等實體瘤推薦檢測基因。

　　正在如火如荼進行的2021年CSCO大會上，就公布了一項關于Taletrectinib（AB-106）研究的最新結果!本研究，旨在討論Talectrectinib在NSCLC（非小細胞肺癌）中的安全性與療效。Talectrectinib代號為DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、選擇性高的二代ROS1和NTRK雙靶點小分子抑制劑，可穿越血腦屏障。此藥只要是ROS1或NTRK融合突變就可適用，且不限癌種，是新一代廣譜抗癌藥！關于NTRK這一廣譜抗癌靶點，還有上市的Larotrectinib(拉羅替尼，LOXO-101)、Entrectinib(恩曲替尼,RXDX-101）等“明星產品”也在發光。

　　NTRK開啟了首個腫瘤治療只看靶點不論癌種的治療理念，2018年11月26日，FDA批準Larotrectinib（拉羅替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復發實體瘤成人和兒童患者。2019年8月15日，FDA宣布批準entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復發實體瘤成人和兒童患者，同時，FDA還批準恩曲替尼用于治療攜帶ROS1基因突變的轉移性非小細胞肺癌。

　　攻占NTRK，它們擁有絕對話語權

　　1.拉羅替尼卓有成效

　　神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）是目前首個被發現并被認可的全癌種共發的可用藥的突變基因，在多種腫瘤中都有發現，是腫瘤治療的理想靶點。在今年5月26日，據CDE官網顯示，拜耳Larotrectinib（商品名Vitrakvi，代號LOXO-101，拉羅替尼）上市申請擬納入優先審評，用于治療攜帶NTRK融合基因的實體瘤成人和兒童患者，有望成為我國首個上市的NTRK抑制劑。

　　根據2021年ASCO的最新研究進展來看，在一個3項臨床試驗中，共納入了218例患者接受larotrectinib治療，其中206例可評價療效。有21種不同的腫瘤類型，其中肺癌占總比例的9%?；颊叩闹形荒挲g為38.0歲。所有患者均接受過大量預治療，45%的患者既往接受過≥二線的全身治療；27%的患者既往接未接受過全身治療。其中ORR為75%（95%CI68-81）：CR為22%，PR為53%，SD為16%，PD為6%；中位緩解持續時間（DoR)為49.3個月（95%CI27.3–無法估計）；中位PFS為35.4個月（95%CI23.4-55.7）；未達到中位總生存期（OS）。

　　2.恩曲替尼不甘示弱

　　2019年8月15日，FDA宣布批準entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復發實體瘤成人和兒童患者，同時，FDA還批準恩曲替尼用于治療攜帶ROS1基因突變的轉移性非小細胞肺癌。柳葉刀發表文章匯總了三個I/II期研究中鑒定并分析了總共54例先前未接受TRK靶向治療的NTRK融合陽性腫瘤患者。整體人群的ORR為57.4％（31/54），中位無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS）分別為11.2個月和20.9個月。在肺癌亞組效果也很抗打。

　　克服一代耐藥，二代產品療效驚艷

　　針對第一代TRK抑制劑產生的靶點耐藥，可采用第二代TRK抑制劑進行治療。目前正在開發的兩種主要藥物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。

　　1.Selitrectinib（Loxo-195）

　　Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作開發的第二代TRK抑制劑，用于對抗TRK激酶區的耐藥突變。LOXO-195是由LoxoOncology公司開發的第二代NTRK靶向藥。盡管NTRK融合激酶陽性患者對拉羅替尼響應持續時間較長，但一定時間后大多數患者還是出現由于NTRK突變而產生的獲得性耐藥現象。目前觀察到的突變主要是激酶溶劑前沿G595R（TRKA）和G623R（TRKC）以及DFG部分的G667C（TRKA）。拉羅替尼末端的吡咯環和苯環與突變后的TRKs產生較大的位阻效應，導致親和力大大下降?；谝陨辖Y構特性，研究人員經過大量篩選，發現大環化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同時有效降低位阻效應，從而大大提高親和力。

　　AACR年會報道了31例NTRK靶向藥耐藥患者接受LOXO-195治療的療效和安全性數據，其中20例患者來自LOXO-195的I期臨床試驗，11例患者來自同情用藥計劃。LOXO-195治療"溶劑前沿突變"（SolventFront）的客觀緩解率(ORR)達50%。而對不依賴于NTRK基因的旁路突變（bypass）則無效。最常見的治療相關不良反應是頭暈/共濟失調（65％），惡心/嘔吐（50％），貧血（30％），肌痛，腹痛，疲勞和淋巴細胞減少（均為20％）。

　　在靶向藥耐藥后換另一種靶向藥繼續治療，稱為序貫靶向治療，可以顯著延長患者的生存期。LOXO-195的出現也使序貫NTRK靶向治療成為可能。

　　2.TPX-0005

　?。≧epotrectinib瑞波替尼）

　　TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TPTherapeutics公司研發的口服第四代ALK抑制劑，對ALK與NTRK等都有抑制作用。TPX-0005被設計為有效結合活性激酶構象，并避免各種臨床耐藥突變引起的空間干擾。緊湊而剛性的三維結構使Repotrectinib能夠精確有效地深入激酶的ATP結合位點，并有可能規避空間干擾，從而導致對更大激酶抑制劑的抵抗，尤其是ALK激酶。

　　研究顯示，相比于一代的克唑替尼，敏感性更好，提示該藥具備作為耐藥后治療的能力。

　　TPX-0005可以有效針對肺癌三大靶點ALK/ROS1/NTRK，并且對腫瘤殺傷能力及臨床數據整體優于現有的靶向藥，潛力可期。

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