療效登頂榜首: PD-1聯合血管抑制劑, 憑啥成為最佳抗癌搭檔
毫無疑問,PD-1/PD-L1抗體是近幾年腫瘤治療領域的突破,從2014年首個惡黑適應癥獲批,近5年時間陸續被FDA批準用于20+適應癥,包括肝癌、肺癌和胃癌等癌種。因此,免疫治療也成為了繼手術、放化療和靶向治療之后,第四種重要的抗癌手段。
PD-1/PD-L1抗體藥物有三大優點:廣譜,低毒,一旦起效療效持久。但是,也有三大問題:起效慢,單藥使用有效率偏低,偶爾出現諸如“假進展”、“爆發進展“、”混合反應“等傳統治療不常有的”幺蛾子“。
為了彌補PD-1/PD-L1抗體藥物的不足,全球大部分藥廠、科研機構和臨床醫生都在探索一些聯合治療的方式,期望通過聯合其它藥物(化療、靶向和放療等),彌補這些不足。
截至目前,PD-1聯合化療已被批準用于晚期非小細胞肺癌的一線治療,PD-1聯合CTLA-4(依匹單抗)已被批準用于晚期惡性黑色素瘤和腎癌的一線治療,PD-1聯合抗血管生成藥物則在諸多實體瘤中給出了令人驚艷的臨床數據,并已經被批準用于晚期腎癌的一線治療……
今天,我們重點討論一下,目前PD-1/PD-L1抗體聯合抗血管生成的靶向藥(如貝伐單抗、雷莫蘆單抗、侖伐替尼、阿昔替尼、卡博替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、安羅替尼、帕唑帕尼、凡德替尼、尼達尼布等)的臨床數據。
值得一提的是,2019年4月19日,美國食品藥品監督管理局批準PD-1抗體Keytruda聯合阿昔替尼一線用于晚期腎細胞癌患者,成為首個獲得監管部門認可的PD-1+血管生成抑制劑的聯合療法,詳情參考:邁向新時代:首個PD-1+靶向“雙殺”療法獲批,抗癌有效率60%
1、腎癌:PD-1/PD-L1+抗血管生成藥物
暫成王者
2019年2月16日,全球臨床醫學領域最頂尖雜志《新英格蘭醫學雜志》同一天發布了兩項PD-1/PD-L1抗體聯合抗血管生成靶向藥的三期臨床試驗結果,業內一片轟動。
第一項數據是K藥聯合阿昔替尼對比舒尼替尼,用于晚期腎癌的一線治療。這是一個國際多中心三期臨床試驗,一共入組了861名患者。結果顯示,相對于腎癌標準的靶向治療舒尼替尼,Keytruda+阿昔替尼的聯合治療方案的有效率近60%,最高降低47%的死亡風險,這無疑給腎癌患者帶來了更好的選擇,也直接促進了FDA在4月19號批準該聯合療法上市。
第二項數據是PD-L抗體avelumab聯合阿昔替尼對比舒尼替尼。招募886名晚期腎癌患者,一組接受avelumab+阿昔替尼,一組接受舒尼替尼。結果顯示:在所有患者中,聯合治療明顯延長了無進展生存期,從8.4月延長到13.8月;而在560名PD-L1陽性患者中,聯合治療明顯提高了客觀有效率,從25.5%翻了1倍多,達到了55.2%。副作用方面,兩組3-4級不良反應發生率分別是71.2%和71.5%,差別不大。
目前來看,腎癌應該是最早受益于免疫聯合療法的癌癥類型,FDA已經批準PD-1抗體K藥+阿昔替尼、A藥+阿昔替尼和O藥+依匹單抗兩種療法用于腎癌的一線治療,同時FDA還授予PD-1抗體K藥+侖伐替尼突破性藥物地位(有效率70%),而之前腎癌的標準療法舒尼替尼已經被“拍死在沙灘上”了。對于這三種免疫聯合療法的詳細臨床數據請參考:
邁向新時代:首個PD-1+靶向“雙殺”療法獲批,抗癌有效率60%
雙免疫聯合療法獲批上市,9%患者腫瘤完全消失,癌癥治療邁向新時代
免疫+靶向,最強抗癌搭檔:控制率近100%,這些癌癥都可用!
2、軟組織肉瘤:小癌種,大感動
咚咚成立不久,我們就結識了不少軟組織肉瘤的病友。隨后我們也組織過針對軟組織肉瘤的活動,包括今年3月,咚咚腫瘤科聯手全國著名的復旦大學附屬腫瘤醫院的軟組織腫瘤科,給廣大軟組織肉瘤患者提供了科普講座、義診、病友見面會等多種形式的暖心活動。(詳見:上海復旦大學附屬腫瘤醫院咚友會精彩回顧:醫患深度交流打通生命之門?。?/p>
最近,權威醫學雜志《柳葉刀.腫瘤學》公布了一項II期臨床試驗數據,利用PD-1抗體K藥聯合阿昔替尼治療軟組織肉瘤,尤其是其中一種公認對免疫治療最為敏感而對化療毫無效果的亞型——腺泡軟組織肉瘤。
臨床設計:該臨床試驗一共招募了33名患者,接受了K藥聯合阿昔替尼治療。入組的患者,一半以上已經接受過抗血管生成藥物治療,有5名患者接受過PD-1抗體單藥治療。33名最初入組的患者中,包括12名腺泡軟組織肉瘤、5名高級別多形性肉瘤(也就是去分化多形性肉瘤)、4名子宮平滑肌肉瘤、2名其他部位的平滑肌肉瘤、2名未分化脂肪肉瘤。
臨床數據:經過14.7個月隨訪,有32名患者可有進行療效評估,其中8名患者腫瘤明顯縮小,9名患者疾病穩定,全組的控制率為53.1%。必須一提的是:在11名可評估的腺泡軟組織肉瘤患者中,6名患者腫瘤明顯縮小,有效率為54.5%,另外有2名患者腫瘤穩定,總的疾病控制率為73%。不過,起效的中位時間為25.1周,用藥以后半年了才起效,病友要有足夠的耐心呀。
3、子宮內膜癌:K藥聯合侖伐替尼
有效率47.2%
除了腎癌,另一個可能很快受益于免疫聯合治療方案的癌癥可能是子宮內膜癌。
最近,《柳葉刀.腫瘤學》還正式公布了一項PD-1+抗血管藥物的2期臨床試驗數據:K藥聯合侖伐替尼,用于晚期難治性子宮內膜癌,有效率高達47.2%。
臨床設計:招募了53位晚期子宮內膜癌患者,所有患者都接受過至少一次系統治療,其中59%的患者都接受過至少兩次系統治療,屬于重度難治的癌癥患者。侖伐替尼的劑量是每天20mg;Keytruda的劑量是200mg,3周一次。
臨床數據:53位患者中,25位腫瘤明顯縮小,客觀有效率高達47.2%(independentreview);另外,還有19位患者腫瘤穩定不進展,疾控控制率83%。具體數據如下:
另外,對于K藥+侖伐替尼這對組合,還在腎癌、肝癌、非小細胞肺癌等多種癌癥類型中取得了多項重磅進展,值得廣大病友特別關注。參考:免疫+靶向,最強抗癌搭檔:控制率近100%,這些癌癥都可用!
說了這么多,最后大家肯定還有一個疑問:為何PD-1聯合抗血管生成藥物會如此高效呢?其實,要讓PD-1聯合治療的效果符合預期,主要是兩個關鍵點。
第一,選擇一個單藥就能治療該腫瘤的搭檔,這樣即使1+1無法大于2,多數時候也能有大于1的效果。比如,PD-1聯合化療用于晚期非小細胞肺癌一線治療,化療本身的療效就很好,而且起效較快,這樣很大程度地壓制了爆發進展、混合反應等幺蛾子的發生,同時化療殺滅的癌細胞能釋放抗原,刺激免疫系統,增敏PD-1抗體。
同理,抗血管生成藥物本身應用于腎癌、肝癌、肉瘤等實體瘤就有一定的療效,甚至原本就是這些腫瘤主要的治療方案,因此PD-1抗體和這些原本就有一定抗癌效果的老藥,在它們原本就擅長的癌種里搭檔,大概率是有效的。
第二,PD-1選擇一個搭檔,最佳的境界應該是在抗癌機理上能有一個很好的配合。有一些研究表明抗血管生成藥物,小劑量使用,用藥后的一小段時間里,其實并不是抑制血管生成,而是讓腫瘤組織里橫七豎八亂長的血管正?;?,從而有利于藥物以及抗癌的淋巴細胞爬到腫瘤組織里面去,從而更好地發揮抗癌療效。
基于以上兩點,PD1抗體聯合抗血管生成藥物,才能在部分實體瘤中,取得不俗的成就。
參考文獻
1.PembrolizumabplusAxitinibversusSunitinibforAdvancedRenal-CellCarcinoma.NEnglJMed.2019Mar21;380(12):1116-1127
2.AvelumabplusAxitinibversusSunitinibforAdvancedRenal-CellCarcinoma.NEnglJMed.2019Mar21;380(12):1103-1115.
3.Axitinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedsarcomasincludingalveolarsoft-partsarcoma:asingle-centre,single-arm,phase2trial.DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30153-6
4.Lenvatinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedendometrialcancer:aninterimanalysisofamulticentre,open-label,single-arm,phase2trial.LancetOncol.2019May;20(5):711-718.
文章源自咚咚癌友圈,如有侵權請聯系刪除
同類文章排行
- 30歲戒煙成功,因肺癌死亡的概率不到2%:有5種癥狀的人,快戒煙
- 國家癌癥中心首次公布各省癌癥高發地圖
- 乳腺癌的治療模式與發展
- 跨國藥企牽手本土醫藥融合加速,禮來本土化創新之路行深致遠
- 腫瘤患者如何降低感染風險?
- 肺癌放療進展盤點
- PE-cfDNA檢測EGFR敏感突變適用于臨床實踐
- 食管癌全程優化管理迎接免疫2.0時代!
- PSMA PET成像讓前列腺癌無處遁形
- KEYNOTE-394:讓最大限度延長中晚期肝癌的OS成為可能