患者A

　　一位70歲男性，以往偶爾抽煙，確診為3b期（T1N3M0）NSCLC，一線治療方案為紫杉醇/卡鉑同步放化療，之后是培美曲塞/順鉑/貝伐單抗化療。二年后發現ROS1融合陽性，開始服用克唑替尼，11.2個月后疾病進展，換為塞瑞替尼（Ceritinib，又名色瑞替尼），無效。參加了一項靶向藥的臨床試驗也無效。開始卡博替尼（Cabozantinib，XL184）40mg每天一次，腫瘤部分緩解，6.5個月后非靶病灶增大，卡博替尼的劑量調整為一天40mg/隔天60mg，繼續有效了7.3個月。他服用卡博替尼的唯一副作用是輕度中性粒細胞減少癥，在四個月后自行緩解。

　　患者B

　　一位45歲女性，不吸煙，確診為3a期（T3N2M0）NSCLC，一線治療方案為紫杉醇/卡鉑同步放化療，15個月后，發現多發腦轉移，進行全腦放后，紫杉醇/卡鉑貝伐單抗化療。腫瘤進展后發現ROS1融合陽性，開始服用克唑替尼，13個月后，腦轉移病灶復發，最大的病灶直徑12毫米。換為塞瑞替尼，無效，最大的腦轉移病灶直徑增大到19毫米。她接著參加了一項化療新藥的臨床試驗，無效。對4個腦轉移病灶進行了立體定向放療。培美曲塞/貝伐單抗化療，7個月后全身進展。開始卡博替尼40mg每天一次，腦轉移病灶縮小，肺部病灶穩定，4.9個月后肺部進展，然后死亡。她服用卡博替尼的副作用是一級皮肝干燥和肺動脈栓塞。

　　患者C

　　一位52歲男性，以往偶爾抽煙，確診為4期（T4N3M1b）NSCLC，腦，骨和肌肉轉移。一線治療方案為培美曲塞/順鉑化療，并對4個腦轉移病灶進行了立體定向放療。全身進展后發現ROS1融合陽性，開始服用克唑替尼，10個月后，腦和肌肉轉移病灶進展。換為塞瑞替尼，無效，最大的腦轉移病灶直徑增大到16毫米。開始卡博替尼40mg每天一次，腫瘤穩定，7.4個月后二處肺部腫塊進展，進行了立體定向消融放射治療，效果良好。然后繼續服用卡博替尼，腦轉移病灶穩定時間達15個月。他服用卡博替尼的唯一副作用是一級皮膚過度角化。

　　患者D

　　一位68歲女性，不吸煙，確診為4期（T2aN2M1b）NSCLC，骨轉移。一線治療方案為培美曲塞/卡鉑化療，并對肺部和胸骨病灶進行了放療。腫瘤進展后發現ROS1融合陽性，開始服用克唑替尼，35個月后，肺部進展。開始卡博替尼40mg每天一次，三周后因為2級頭暈減量到20mg每天一次，腫瘤穩定，但2個月后因頭暈和肺動脈栓塞停藥。因為之前服用克唑替尼時副作用輕微，腫瘤進展也非常緩慢，又重新開始服用克唑替尼。

　　卡博替尼是美國Exelixis公司研發的小分子多靶點TKI：MET、VEGFR123、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。美國FDA于2012年批準卡博替尼膠囊（140mg每天一次）用于治療進展性，轉移甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，于2016年批準卡博替尼片劑（60mg每天一次）用于治療經抗血管生成治療的晚期腎細胞癌（RCC）患者。

　　ROS1激酶結構域的某些位點常發生耐藥突變，這些突變會導致腫瘤細胞對TYPEI型ROS1抑制劑如克唑替尼和塞瑞替尼產生耐藥?？ú┨婺岵粌H占據ATP結合位點，還能通過守門員突變進入非活性“DFG-out”構象形成的疏水口袋，對產生耐藥突變的ROS1基因仍具有抑制作用。

　　卡博替尼40mg（相當于50.8mg卡博替尼蘋果酸鹽）每天一次的劑量時，血藥濃度高達643nM，足以抑制ROS1耐藥突變。當然因為每個患者的腫瘤負荷、有效血藥濃度和副作用不一樣，可根據具體情況對卡博替尼的劑量方案進行細調。

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